Figlia d'arte (sua madre è Andie MacDowell e suo padre l'ex modello Paul Qualley) e bambina prodigio dello spettacolo, Margaret Qualley è l'attrice americana emergente degli Anni Dieci di questo nuovo secolo.
Parte della sua fama è dovuta al ruolo di un'adolescente ribelle nel telefilm soprannaturale The Leftovers (2014-2017), cui è seguito un piccolo ruolo nel molto apprezzato C'era una volta a... Hollywood. Ma il suo progetto, all'inizio, non era quello di diventare un'attrice. Sognava di diventare una ballerina, salvo poi lasciare le scarpette da ballo nel 2016 per una carriera da fotomodella. Professione che però ha interrotto quando è stata ammessa alla Royal Academy of Dramatic Art di Londra, con la seria intenzione di seguire le orme materne.
Ed è appunto con sua madre che si è ritrovata a recitare nel 2021, quando è stata scelta per il ruolo di una mamma single, sfuggita a una relazione violenta e che lavora come donna delle pulizie per sbarcare il lunario, nel serial di Netflix Maid, ricevendo critiche entusiasmanti.
Forte di una candidatura all'Emmy Awards come miglior attrice non protagonista in una miniserie per aver interpretato Ann Reinking in Fosse/Verdon (2019), la Qualley ha definitivamente vinto la soggezione verso la fama materna (della quale ha sofferto per un breve periodo) per crearsi un proprio spazio nell'industria dell'intrattenimento americano.

Infanzia
Nata nel 1994 in Montana, Margaret Qualley cresce in un ranch assieme ai fratelli Justin e Rainey (anche lei attrice). I suoi genitori si separano quando lei ha solo cinque anni, ma per evitare ulteriori traumi ai figli, decidono di vivere a soli 5 chilometri di distanza l'uno dall'altra in North Carolina.

Ballerina, fotomodella o attrice?
Appassionata di danza, lascia a soli quattordici anni la sua casa per iscriversi alla North Carolina School of the Arts, dove ottiene un contratto di apprendistato all'American Ballet Theatre e, parallelamente, anche la possibilità di studiare alla New York's Professional Children's School. Messo da parte il mondo della danza per quello della moda (sfila per Alberta Ferretti, Valentino, Chanel, Ralph Lauren e appare su VOGUE W, TEEN VOGUE, INTERVIEW, VANITY FARI, NYLON), si iscrive alla New York University, salvo poi abbandonare gli studi dopo un solo semestre per focalizzarsi sulla carriera d'attrice e trasferirsi nel Regno Unito per frequentare la RADA.

Prime esperienze cinematografiche
Appare per la prima volta sul grande schermo in Palo Alto (2013) di Gia Coppola, ma la sua partecipazione era del tutto fortuita. Era andata a trovare sul set il suo boyfriend Nat Wolff e la regista l'aveva voluta inserire nella pellicola.

La fama con The Leftovers
Entrata nel cast regular della serie HBO The Leftovers - Svaniti nel nulla, nei panni della giovane e tormentata Jill, accanto a Justin Theroux e Amy Brenneman, riesce letteralmente a bucare il piccolo schermo, trasmettendo apatia e smarrimento allo spettatore.
Non stupisce che già nel 2016, sia stata scelta da Shane Black per la commedia The Nice Guys, cui purtroppo seguiranno alcuni mediocri film indipendenti americani (La scelta, nel quale interpreta una novizia, e The Vanishing of Sidney Hall), sfiorando la catastrofe con la pessima versione americana live action di Death Note, forse il film peggiore della sua carriera.
Fortunatamente, è solo una pallottola che l'ha sfiorata e la Qualley si rimette immediatamente in carreggiata con il discreto Il combattente (2018), accanto a Jamie Bell. Fortemente sostenuta da Netflix, sarà la protagonista del fantascientifico IO (2019) e tornerà alla HBO con Native Son. Pur non ottenendo un Emmy Award per Fosse/Verdon, entra nel piccolo gioiello di Quentin Tarantino C'era una volta a... Hollywood, interpretando Pussycat, una delle adepte della Manson Family.
Poi, accanto a Jack O'Connell e Kristen Stewart nel biografico Seberg di Benedict Andrews, viene diretta dalla collega Olivia Wilde nel corto Wake up (2020) e divide lo schermo con la magnifica Sigourney Weaver in Un anno con Salinger.
Come su scritto, è la star di Maid, basato sulle memorie di Stephanie Land. Nel 2022 è diretta da Claire Denis in Stars at Noon e poi da Zachary Wigon in Sanctuary. Dopo essere stata diretta da Yorgos Lanthimos in Povere creature!, è protagonista del film di Ethan Coen Drive-Away Dolls.

Vita privata
Margaret Qualley è stata sentimentalmente legata al collega Nat Wolff, con il quale ha diviso il set di Death Note, ma anche al regista Cary Fukunaga, a Pete Davidson, Shia LaBeouf (interrotta quando l'attore è stato accusato di aggressioni sessuali e fisiche sulla sua ex partner la cantante FKA twigs) e a Cara Delevingne.